2008年冠心病药物治疗研究精彩回眸

    生意社1月7日讯　2008年，冠心病药物治疗研究领域有太多不会被时光冲刷而走的记忆。这一年，冠心病药物研究项目与往年相比更多，不少新药为攻克临床难题带来了希望；美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）均对冠心病诊疗指南进行了重要更新，其中的诊疗建议更加具有临床意义和切实可行；我国专家正在不断收集循证医学证据，制订我国的冠心病介入治疗指南……
 
    “过去一年来，冠心病药物治疗研究领域留下的坚实脚印将对我国冠心病防治工作产生重要影响。目前，我国医务工作者亟须加强遵循这些指南进行临床实践的意识，同时结合患者的具体实际情况，使疗效得以真正改善，使患者真正获益。”首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任吕树铮教授在用了近两个小时细数 2008年冠心病药物治疗领域的变化后对记者如是说。
 
    治疗篇
 
    抗血小板新药研究成热点
 
    抗凝药比伐卢定优势不突出新调脂研究挑战以往观点
 
    抗血小板治疗是冠心病预防与治疗的关键，但抗血小板药物在人群中的作用呈多样性，部分患者在用药后不能达到足够的血小板抑制程度，产生阿司匹林或氯吡格雷抵抗，因而新型抗血小板新药研究一直是研究者关注的重点。
 
    据吕树铮教授介绍，前不久，一项名为“TRITON-TIMI–38”的研究在ACC 2008年会上揭晓。该研究结果表明，普拉格雷（prasugrel）可使支架内血栓发生率降低52%。这表明普拉格雷是一种比氯吡格雷作用更快、更强的血小板抑制剂。但是，由于普拉格雷可增加主要出血事件，因此对年龄≥75岁、体重≥60千克、有卒中或短暂性缺血发作病史的患者，在治疗前一定要衡量其出血风险。
 
    另一项DISPERSE2研究则检验了首个口服可逆性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂“AZD6140”在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（ACS）中的安全性和有效性。该研究发现，该药有较氯吡格雷更强的抑制血小板作用，这种作用呈剂量依赖性。在安全性和耐受方面，该药显示出与氯吡格雷相似的出血风险，并且有降低心梗发生率的趋势。但是，在该研究中，AZD6140组有更多的患者出现呼吸困难和心动过缓，对此需要在进一步的研究中予以关注。一种被称为“SCH 530348”的口服蛋白酶受体激动剂的II期临床试验则显示，它可以在目前标准抗血小板方案“阿司匹林+氯吡格雷”的基础上使经皮冠脉介入治疗（PCI）术后患者进一步获益。另外，新血小板膜p2y12受体拮抗剂“BX667”及“BX048”在体外试验中也显示出很好的阻断ADP诱导的血小板聚集的作用。
 
    发布于ACC 2008年会上的On-TIME2试验，是关于在院外接诊时即开始应用高剂量替罗非班（tirofiban）治疗能否改善急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者临床预后的研究。研究结果显示，替罗非班组患者PCI术后1小时ST段回落大于3毫米者的比例明显高于对照组；且该组患者PCI术后30天时严重心血管不良事件发生率明显低于对照组；同时，替罗非班没有增加患者严重出血事件的发生率。这表明，对拟行直接PCI治疗的STEMI患者，尽早应用高剂量替罗非班治疗有助于改善其预后，且不会增加出血事件。
 
    抗凝药比伐卢定优势不突出
 
    在ACC 2008 年会上，一项名为“ISAR-REACT 3”的临床研究吸引了众人的眼球。这一研究对比了比伐卢定（（bivalirudin）和普通肝素用作PCI辅助抗凝药物时的效果。据吕树铮教授介绍，该研究入选了4570名拟行PCI治疗、肌钙蛋白阴性的冠心病患者，结果显示，比伐卢定组患者术后30天时死亡、心梗、靶血管血运重建（TVR）等联合事件的发生率与普通肝素（UFH）组相近；但该组患者住院期间严重出血事件发生率明显低于普通肝素组；相对于普通肝素，比伐卢定在减少严重心脏不良事件上并未显示出明显优势。
 
    新调脂研究挑战以往观点
 
    2008年，调脂治疗研究有多项进展值得关注。其中，JUPITER研究是一项评估低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）正常 （<130毫克/分升），但超敏C-反应蛋白 （hs-CRP）≥2毫克/分升的人群应用瑞舒伐他汀能否获益的研究。该研究共入选了17802例无心血管病史的健康受试者，计划最长随访时间5年，但研究在随访1.9年时因活性药物治疗组受益显著而提前结束。该研究结果显示，瑞舒伐他汀可显著降低这些健康受试者的主要心血管事件（包括死亡）的发生率。由于现行的相指南并未推荐LDL-C<130毫克/分升的患者进行他汀类药物治疗，因此该研究具有重要意义。
 
    据吕树铮教授介绍，在所有他汀类药物研究中，关于阿托伐他汀（atorvastatin）的TNT研究的最新分析，第一次揭示了肾功能改善与心血管事件降低之间存在强烈相关性。而SEARCH试验的初步结果显示，与20毫克/天的辛伐他汀治疗相比，心肌梗死后的患者应用80毫克/天的辛伐他汀不能更有效地降低其不良心血管事件发生率，但却使肌病发生风险显著增加。这一结果与此前完成的同类研究的结果（如PROVE-IT/TIMI-22、TNT、A to Z等）不一致。此外，另一项名为ENHANCE的试验颇为引人注意。该研究分为辛伐他汀组（363例）和辛伐他汀-依折麦布（ezetimibe）组（357例），两组之间基础LDL-C水平无显著差异。研究结果表明，虽然两组LDL-C水平均有显著下降，但基础LDL-C水平极高患者（如杂合型家族性高胆固醇血症）采用辛伐他汀-依折麦布80/10毫克的联合治疗，其两年的平均颈动脉中层厚度与采用单独大剂量辛伐他汀80毫克治疗者相比无显著差异。两组在心血管死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中，以及需要再血管化治疗的几率上无显著差异，不良事件发生率相似。这些结果提示：辛伐他汀-依折麦布联合应用的可行性尚需进一步研究验证。

    指南篇
 
    ACCP-8抗栓溶栓指南
 
    氯吡格雷抗栓价值获得再认识
 
    规范NSTE ACS抗栓治疗强调STEMI溶栓治疗时机2008版ESC STEMI指南
 
    急性期患者均应给予氯吡格雷
 
    吕树铮教授告诉记者，2008年一些相关指南起草委员会对冠心病诊疗的相关指南进行了更新。这些指南中所建议的诊断方针与治疗策略均得到了最有力的证据和专家的支持。日前美国胸科医师学会（ACCP）公布的2008版抗栓及溶栓指南（ACCP-8），其一大亮点是对氯吡格雷抗栓价值的再认知；同时，该指南对三联抗栓及阿司匹林的应用提出了新建议。ACCP-8继续强调对中危以上患者给予75～100毫克/天的阿司匹林治疗；对有症状的冠脉疾病患者，建议联用阿司匹林（75～100毫克/天）和氯吡格雷（75毫克/天）；对心梗后高危和低危患者，推荐长期（4年）应用高强度的口服维生素K拮抗剂（VKAs）（目标国际标准化比值INR3.0～4.0），不联合阿司匹林，或中等强度的口服VKAs （目标 INR2.0～3.0）联用阿司匹林；对裸支架术后患者，建议用氯吡格雷4周，药物支架术后患者应用氯吡格雷1年，如无出血并发症，建议长期使用双重抗血小板药物；对冠状动脉搭桥术（CABG）后患者，推荐无限期服用阿司匹林（75～100毫克/天）；对行支架术同时存在VKAs应用强适应证的患者，如合并心房颤动、机械瓣置换术后或其他适应证需长期口服VKAs者，建议应用三联抗栓治疗；不推荐西诺他唑及双嘧达莫（Dipyridamole）作为抗血小板药物应用。
 
    规范NSTE ACS抗栓治疗
 
    “值得关注的是，ACCP-8为非ST段抬高的急性冠脉综合征（NSTE ACS）的抗栓治疗另辟章节，以强调指出该疾病的重要性，更好地指导NSTE ACS的规范化抗栓治疗。”吕树铮教授介绍说，对于NSTE ACS中、高危患者的早期治疗，推荐在应用阿司匹林及肝素的基础上，加用依非巴特（eptifibatide）或替罗非班；不推荐NSTE ACS患者早期应用阿昔单抗（abciximab）治疗，除非已明确冠状动脉解剖情况，并拟于24小时内实行PCI；对未用肝素治疗的患者，推荐其在抗血小板治疗的同时短期应用普通肝素（UFH）；对应用血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂作为上游治疗的患者，建议抗凝治疗首选低分子肝素（LMWH）而非UFH。
 
    强调STEMI溶栓治疗时机
 
    ACCP-8中关于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）的建议继续强调灌注治疗时间和治疗方式的合理选择，并突出了直接PCI的作用。同时，更加关注溶栓治疗的安全性，在辅助治疗中也更加关注患者的年龄及肾功能，强调根据年龄等因素调整用药剂量。对于症状持续≤6小时的患者，推荐给予阿替普酶（alteplase）或替奈普酶（tenecteplase），并认为瑞替普酶优于链激酶。
 
    该指南推荐双重抗血小板治疗和负荷量的应用：对75岁以下、接受溶栓药物或未接受再灌注治疗者，氯吡格雷负荷剂量为300毫克（口服）；>75岁者负荷剂量为75毫克（口服），继之每日口服75毫克至28天。对未接受再灌注治疗者以及接受溶栓治疗但无抗凝指征的急性STEMI患者，均推荐应用磺达肝癸钠（fondaparinux）。对接受溶栓治疗并有抗凝指征的急性STEMI患者，建议考虑以磺达肝癸钠作为UFH的替代治疗。对接受直接PCI的急性STEMI患者，不推荐应用磺达肝癸钠。对接受链激酶治疗的急性STEMI患者，建议不用比伐卢定替代UFH。对急性STEMI患者，不推荐使用标准剂量阿昔单抗和半量瑞替普酶（reteplase）或替奈普酶与低剂量静脉UFH联合应用，推荐标准剂量的瑞替普酶或替奈普酶，建议不联合应用链激酶与GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂。对急性STEMI并接受直接PCI（置入或未置入支架）的患者，推荐应用阿昔单抗。对于将接受直接PCI的急性STEMI患者，建议在冠脉造影前给予GPⅡb/Ⅲa抑制剂。
 
    2008版ESC STEMI指南
 
    急性期患者均应给予氯吡格雷
 
    吕树铮教授说，与2003年ESC STEMI指南相比，2008版指南出现了一些新建议：一是统一建立不同级别医院网络系统，便于入院前处理和利用该系统进行高效急救处理；二是建立直接PCI和溶栓治疗选择标准；三是抗血栓联合治疗；四是对未进行直接PCI的患者实施血管造影检查；五是加强二级预防。
 
    该指南建议若直接PCI可能在两小时内进行，则应首选PCI；强调转运PCI的作用，同时指出即使溶栓治疗成功，患者仍应例行血管造影，以便决定下一步治疗方案；强调急诊PCI治疗应辅以阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（优选阿昔单抗），不建议应用磺达肝癸和低分子肝素，提示比伐卢定不优于肝素和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；除非心源性休克，急诊PCI 不应干预非梗死相关动脉；不建议实施易化PCI；补救PCI用于临床和心电图提示溶栓失败的大面积心肌梗死患者。
 
    吕树铮告诉记者，2008版ESC STEMI指南对双重抗血小板治疗的推荐意见是很积极的。该指南指出，急性期STEMI无论采取何种治疗措施，均应给予氯吡格雷治疗，年龄在75岁或小于 75岁的患者给予氯吡格雷负荷量，年龄大于75岁的患者给予氯吡格雷维持量；在长期治疗（二级预防）中均给予氯吡格雷75毫克/天治疗12个月。对于有阿司匹林禁忌证的患者，均给予氯吡格雷75毫克/天治疗。（记者  马艳红）