治疗糖尿病药物的研究进展

    糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的80%以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于 2 型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死 , 导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛 β 细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗［1,2］。

    1 胰岛素分泌促进剂 
    1.1 磺酰脲类　格列美脲（glimepiride）
    磺酰脲类降糖药都具有 R 1 -SO 2 NHCONH-R 2 基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R1为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。第二代药物R1为含酰胺基团的复杂结构， R 2 为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由 HMR 公司于 1995 年首先上市， FDA 已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。6mg,qd或bid,po（3mg×2），都可以获得相同的全天血糖控制效果。 

    1.2 非磺酰脲类　这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制 ATP 依赖性钾通道，造成 K + 外流，使胰岛 β 细胞去极化，从而使钙通道开放，使 β 细胞的 Ca 2+ 内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对 β 细胞的结合部位不同。 

    1.2.1 瑞格列奈（ repaglinide ） 
    第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。Boehringer Ingelheim公司(德国)研制，Novo Nordisk公司开发，1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性碳原子，活性具有立体选择性，S(+) 构型是R(-)构型活性的100倍，临床上使用 S(+) 异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好， 30 ～ 60min 后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP 3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有 <6% 经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t1/2约1h ，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。餐前服用1～4mg可使 HbA1c降低1.3%～1.9%。口服片剂有 0.5 ，1 ，2mg 规格。 

    1.2.2 那格列奈（nateglinide） 
    早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈［5］。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后 0.78h 胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h），给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为 120mg,qid ，饭前10min及睡前各 1次。