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2025-2030年全球与中国洗眼器行业市场现状调研分析及
2025-08-12
生物医药Ⅱ创新无界系列之二：蛋白降解剂行业研究
- 2024-03-11 11:50:24上传人：时光**微伤
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报告摘要在传统小分子药物“占据驱动”作用模式存在较大局限性的背景下，蛋白降解剂应运而生。在本报告中，我们梳理研究了：1）蛋白降解剂的作用机制及其相对小分子药物的优势；2）两类降解剂（PROTAC和分子胶）的区别、海外PROTAC和抗体偶联降解剂（DAC）在研管线的进展；3）三家PROTAC领域的领先公司（Arvinas、Kymera和N
- 一、 靶向蛋白降解简介
- (一) 小分子靶向药物研发的范式转移：从抑制到降解
- (二) 蛋白降解剂可分为 PROTAC和分子胶水两类
- (三) 跨国药企持续投入蛋白降解剂，海外相关 biotech超额收益显著
- (四) PROTAC弯道超车机会多，抗体偶联降解剂是重要开发方向
- 二、 Arvinas：靶向蛋白降解领域的先锋药企
- (一) Arvinas由PROTAC技术的发明人创立
- (二) ARV-471：ER+乳腺癌的潜在 BIC雌激素受体药物
- (三) ARV-766：第二代 AR降解剂，可覆盖更多 mCRPC患者
- (四) 早期管线：推进肿瘤难成药靶点和 CNS新靶点降解剂
- 三、 Kymera：聚焦自免的差异化 TPD药企
- (一) Kymera拥有高度差异化的管线和适应症
- (二) KT-474：聚焦皮肤自免疾病的 IRAK4降解剂
- (三) KT-333：全球首创 STAT3降解剂
- 四、 Nurix：血液瘤降解剂的先行者
- (一) Nurix：立足BTK降解剂，向自免和 DACs拓展
- (二) BTK降解剂： NX-2127和NX-5948差异化设计，已读出剂量爬坡数据
- 五、 2024-2025年催化和国内 PROTAC管线梳理
- 六、 风险提示
- 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远
- 行业深度研究
- P4 报告标题
- 图表1： 蛋白复合体中的特定亚基难以被小分子抑制
- 图表2： 作为脚手架蛋白的 FAK可结合超过 50种蛋白
- 图表3： 人类有20种高度同源的 CDK蛋白
- 图表4： CDK蛋白家族成员具有不同的功能
- 图表5： 约2/3的疾病发生相关靶点尚未有药物批准
- 图表6： 蛋白酶体选择性降解有泛素标签的蛋白
- 图表7： E3连接酶可分为三种类型
- 图表8： 小分子药物诱导靶蛋白和 E3结合进而被降解
- 图表9： 靶向蛋白降解领域的研发里程碑
- 图表10： 蛋白降解剂的用量低于抑制剂
- 图表11： 蛋白降解剂可使靶蛋白丧失全部功能
- 图表12： 蛋白降解剂的选择性高于小分子药物
- 图表13： 分子胶水和 PROTAC的结构差异
- 图表14： 来那度胺可促进 E3连接酶和 IKZF结合
- 图表15： 海外药企临床阶段的 PROTAC管线
- 图表16： PROTAC相关论文数量逐年增加
- 图表17： 近期美股蛋白降解企业股价跑赢 XBI(2023.10.30-2024.2.15)
- 图表18： MNC持续保持对 PROTAC产品和平台技术引进的高投入
- 图表19： 苯甲酰胺衍生物配体无降解 IKZF活性
- 图表20： E3连接酶具有明显的组织分布差异性
- 图表21： 抗体偶联降解剂（ DAC）的结构
- 图表22： 2款DAC管线处于临床阶段
- 图表23： DAC在AML小鼠模型中疗效超过 SOC
- 图表24： Arvinas的融资历程
- 图表25： Arvinas的管线聚焦肿瘤和 CNS领域
- 图表26： 乳腺癌突变占比
- 图表27： CDK4/6耐药无1级推荐方案
- 图表28： ARV-471在ESR1m PDX活性强于氟维司群
- 图表29： ARV-471联用CDK4/6的抑瘤效果更强
- 图表30： ARV-471可将患者的 ER水平降低 64%且无视ESR1突变
- 图表31： VERITAC研究入组患者基线靠后
- 图表32： ARV-471 200mg的减量和停药发生率更低
- 图表33： ARV-471和艾拉司群疗效对比
- 图表34： VERITAC未接受SERD/化疗患者 PFS为19月
- 图表35： ARV-471的单药3期临床入组 CDK4/6i耐药但未接受 SERD/化疗患者
- 图表36： 联用临床的入组患者基线靠后
- 图表37： 联用的4级中性粒细胞减少发生率较高
- 图表38： 哌柏西利和 ARV-471联用疗效强于哌柏西利的其他 combo
- 图表39： 哌柏西利和 ARV-471联用3期临床挑战 1线ER+/HER2-乳腺癌SOC
- 图表40： mCRPC诊疗指南（ CSCO 2023版）
- 图表41： 后线mCRPC中AR 702占比逐渐提升
- 图表42： ARV-110对特定突变具有良好疗效
- 图表43： 第二代AR PROTAC ARV-766使用了新型 E3连接酶配体
- 图表44： ARV-766的安全性优于 ARV-110
- 图表45： ARV-766对AR LBD突变人群 PSA50为41%
- 图表46： ARV-393对DLBCL的PDX模型有显著的抑制
- 图表47： KRAS G12D降解剂CDX模型数据良好
- 图表48： LRRK2蛋白通过多种机制引起帕金森症
- 图表49： BIIB122可减少尿液溶酶体标志物 BMP
- 图表50： ARV-102可有效降解猴脑中 LRRK2蛋白
- 图表51： ARV-102可显著减少尿液溶酶体标志物 BMP
- 图表52： Kymera的融资历程
- 图表53： Kymera进度最快的管线为全球首创 IRAK4降解剂
- 图表54： IRAK4是IL-1R/TLR通路的核心成分
- 图表55： IRAK4以激酶和脚手架两种方式发挥功能
- 图表56： IRAK4临床在研管线适应症以肿瘤和自免为主
- 图表57： 中国化脓性汗腺炎（ HS）推荐分级治疗方案
- 图表58： 中国特应性皮炎（ AD）阶梯治疗方案
- 图表59： 多种动物模型验证了 KT-474的临床前药效
- 图表60： KT-474的临床1期由3个部分组成
- 图表61： 给药1周健康人血细胞中 IRAK4降低90%
- 图表62： 给药2周健康人皮肤中 IRAK4降低60-70%
- 图表63： KT-474给药4周时EASI降低37.1%
- 图表64： KT-474给药4周时PP NRS下降51.2%
- 图表65： KT-474的特应性皮炎 1期数据和主要竞品对比
- 图表66： 4/6周HiSCR50分别为30%/50%
- 图表67： 4/6周结节总数下降 50%/51%
- 图表68： KT-474的化脓性汗腺炎 1期数据和主要竞品对比
- 图表69： 降解IRAK4、TYK2、STAT6可阻断对应的炎症通路
- 图表70： STAT3的异常组成性激活可促进肿瘤发生
- 图表71： KT-333是唯一进入临床阶段的 STAT3降解剂
- 图表72： 小鼠肿瘤模型显示 KT-333对T细胞淋巴瘤有剂量依赖的抑制作用
- 图表73： STAT3降解剂上调 TME中抗肿瘤炎症因子
- 图表74： STAT3降解剂和 PD1联用延长小鼠生存期
- 图表75： KT-333的1期临床设计
- 图表76： KT-333的1期剂量爬坡初步数据
- 图表77： Nurix的融资历程
- 图表78： Nurix的核心管线是两款 BTK PROTAC
- 图表79： 1-3代BTK抑制剂的性质差异
- 图表80： BTKi/BCL-2i双重耐药后 mOS仅有3.6月
- 图表81： 新型点突变导致三代 BTKi耐药
- 图表82： L528W突变可使 BTK丧失激酶活性
- 图表83： BTK L528W可招募HCK和ILK激活BCR通路
- 图表84： NX-5948和NX-2127的结构差异
- 图表85： NX-5948和NX-2127的IKZF降解能力差异
- 图表86： NX-2127临床1期患者基线
- 图表87： 中性粒细胞减少是常见 3级TEAE
- 图表88： NX-2127治疗CLL患者疗效
- 图表89： NX-2127治疗NHL/WM患者疗效
- 图表90： NX-5948可抑制多种 BTK突变肿瘤
- 图表91： NX-5948的BTK降解活性和抑瘤作用
- 图表92： NX-5948临床1期患者基线
- 图表93： NX-5948的安全性优于 NX-2127
- 图表94： NX-5948治疗CLL患者疗效
- 图表95： NX-5948治疗NHL/WM患者疗效
- 图表96： 国内药企临床阶段的 PROTAC管线
- 图表97： BGB-16673的剂量爬坡疗效数据
- 图表98： BGB-16673的剂量爬坡安全性数据
- 图表99： CFT8919可抑制多种 EGFR突变肿瘤细胞
- 图表100： CFT8919可有效抑制 1/3代EGFRi耐药肿瘤
- 图表101： 2024-2025年PROTAC核心管线催化剂
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